基于 HIMALAYA 研究成功，2022 年 10 月 21 日美国药品监督管理局（FDA）批准了 Tremelimumab（曲美木单抗）联合度伐利尤单抗用于治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的成年患者一线治疗。
Tremelimumab（曲美木单抗）在FDA获批；图源：FDA官网
Tremelimumab（曲美木单抗）成为继伊匹木单抗后全球第二款上市的 CTLA-4 抑制剂，这也是「双免治疗」（PD-1/PD-L1 联合 CTLA-4）首次在晚期肝癌一线治疗实现突破。
HIMALAYA 研究是一项随机、开放标签、多中心研究，研究纳入既往未经全身治疗的 uHCC 患者。入组患者同时还要求患者 ECOG 评分 0 或 1，Child-Pugh A 级，同时没有门静脉血栓形成。
1324 名入组患者随机（1:1:1）分配至联合治疗组（曲美木单抗 300 mg，IV + 度伐利尤单抗 1500 mg，IV，D1 联合用药 → 度伐利尤单抗 1500 mg，IV，Q4W 维持治疗）或度伐利尤单抗组（度伐利尤单抗 1500 mg，IV，Q4W）或索拉非尼组（索拉非尼 400 mg，Po，Bid）进行治疗。
研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括由研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）等。
研究最终结果 OS 结果显示，联合治疗组相比索拉非尼组的 OS 有统计学意义的临床获益，中位 OS 为 16.4 VS. 13.8 个月 OS（HR = 0.78；95%CI，0.65-0.93；双侧 p = 0.0035）。
双免联合治疗组在远期 OS 展现出持久的获益，与索拉非尼组相比，2 年 OS 率对比为 40.5% VS. 32.6%，3 年 OS 率对比为 30.7% VS. 20.2%。此外，与索拉非尼组相比，单药度伐利尤单抗组也取得了良好的 OS 结果，中位 OS 为 16.56 VS. 13.8 个月 OS（HR = 0.86；95%CI，0.73-1.03）。
图：HIMALAYA 研究的 OS 结果；参考文献 1
安全性方面，令人惊喜的是联合免疫治疗组严重肝毒性或出血风险并没有增加，当然也不排除门静脉血栓患者未入组的原因。
最终，联合免疫治疗组的患者中有 97.4% 经历过任何级别的毒性，而接受单药度伐利尤单抗组的患者为 88.9%，接受索拉非尼治疗的患者为 95.5%。三组之间分别有 50.5%、37.1% 和 52.4% 的患者报告了 3 级或 4 级毒性; 这些不良反应中，分别有 25.8%、12.9% 和 36.9% 的患者考虑为治疗相关的 3 级或 4 级毒性。
免疫联合治疗组最常见的不良反应（发生在 ≥ 20% 的患者中）是皮疹、腹泻、疲劳、瘙痒、肌肉骨骼疼痛和腹痛。
41% 的患者出现严重不良反应，包括出血（6%）、腹泻（4%）、败血症（2.1%）、肺炎（2.1%）、皮疹（1.5%）、呕吐（1.3%）、急性肾损伤（1.3%）和贫血（1.3%）。
8% 患者发生致命的不良反应，包括死亡（1%）、颅内出血（0.5%）、心脏骤停（0.5%）、肺炎（0.5%）、肝衰竭（0.5%）和免疫介导的肝炎（0.5%）。
14% 的患者因严重不良反应而永久停止联合治疗方案。
图：NCCN 2022.V3 肝癌临床诊疗指南-晚期肝癌一线推荐。
HIMALAYA 研究成功消息传出很长时间，在今年 1 月 20 日举办的 2022 年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（2022 ASCO-GI）上，HIMALAYA 研究数据也已正式公布，但最新 NCCN 肝癌诊疗指南尚未对此进行推荐。
我们知道因阿替利珠单抗 VS. 索拉非尼 IMbrave150 研究成功，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗成为 NCCN 晚期肝癌一线首选推荐，免疫 + 抗血管生成治疗也随之成为临床晚期肝癌一线治疗的主流推荐方案。
而随着 HIMALAYA 研究的结果在 NEJM 正式公布和适应症在 FDA 获批，相信双免联合治疗必将在未来更新的 NCCN 肝癌指南中晚期肝癌一线治疗获得一席重要推荐地位，但是否能挑战到阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线首选地位，我们还需要拭目以待。
说到双免联合治疗，我们不得不提世界首个免疫检查点抑制剂-CTLA-4 抑制剂的老大哥也就是我们简称为「Y 药」的伊匹木单抗。
伊匹木单抗联合纳武单抗（YO 联合）因在晚期肝癌二线开展 1/2 期 CheckMate 040 临床研究成功，2020 年 3 月在 FDA 加速获批其用于晚期肝癌的二线治疗。
2021 年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）公布了 CheckMate 040 长期随访结果公布，中位随访至少 44 个月时，高剂量伊匹木单抗双免联合组 A 获益最大（伊匹木单抗联合纳武单抗）的中位 OS 仍为 22.2 个月，高剂量纳武单抗免疫联合治疗组 B 组和 C 组的中位 OS 为 12.5 个月和 12.7 个月，三组的 36 个月 OS 率分别为 42%、26% 和 30%。
CheckMate 040 长期随访结果充分肯定了 CTLA-4 抑制剂在双免方案用于肝癌治疗的疗效和地位，另外 YO 免疫联合在肝癌新辅助研究也正在开展，相信未来免疫联合治疗在肝癌的全程治疗中，会有更加广阔的应用空间。
Tremelimumab（曲美木单抗）在国内也正在积极开展临床研究准备上市，其中晚期肝癌一线治疗的 II 期临床研究已经结束，III 期临床在今年已获准开展。
